飢えた細胞は
波を待つ
粘菌の「集団サーフィン」

飢えは、孤立していた細胞を社会へ押し出す。土の中で細菌を食べ、一つずつ動いていた細胞性粘菌キイロタマホコリカビは、餌が尽きると合図を送り合う。合図はサイクリックAMP（cAMP）。濃度の上昇が次の細胞を刺激し、その細胞もcAMPをつくって放つ。信号のリレーは、コロニーを走る波になる。

北海道大学電子科学研究所・総合イノベーション創発機構化学反応創成研究拠点（WPI-ICReDD）の小松崎民樹（こまつざき・たみき）教授らは、徳島大学の堀川一樹（ほりかわ・かずき）教授、東京大学の澤井 哲（さわい・さとし）教授、大阪大学の永井健治（ながい・たけはる）教授らと、この波と細胞運動を同じ画像から読み分ける方法を開発した。筆頭著者は北海道大学のSulimon Sattari氏。論文は8人の共著で、Scientific Reportsに掲載された。

題名は「Collective surfing of single cells on a chemo-attractant wave using multiscale Eulerian velocity vector field」。研究チームは、近づくcAMP波へ能動的に進み、通過後に方向性を失う細胞群の振る舞いを「collective surfing（集団サーフィン）」になぞらえた。海の波に押し流されるという意味ではない。細胞と波の動く向きは、波の立ち上がりでほぼ180度反対になった。

「粘菌」だが、カビではない

キイロタマホコリカビ（Dictyostelium discoideum）は、名前に「カビ」とあるものの真菌ではない。アメーボゾアに属する社会性アメーバである。普段は単細胞として土壌表層で細菌を食べ、分裂して増える。餌が不足すると、多数の細胞が集まり、移動体を経て、柄と胞子塊からなる子実体をつくる。

この生活環が、モデル生物としての価値を生んだ。単細胞が情報を交換し、集団をつくり、役割を分けるまでを短い時間で観察できる。培養や遺伝子操作もしやすい。動物の細胞と同じではないが、アメーバ運動、走化性、細胞内情報伝達、分化、自己組織化を一つの系で調べられる。

ここでいう走化性とは、細胞が化学物質の濃度勾配を感じて方向を選ぶ性質である。坂なら「高い方へ進む」と言えば済む。ところがcAMPは静止した坂ではない。濃度の山が波として通過し、前面と背面で勾配の向きが反転する。単純に高濃度側だけを追えば、細胞は進んでは戻り、集合中心へ近づけない。この難問は「走化性パラドクス」と呼ばれてきた。

一つの動画を、細胞と波の二つの尺度で読む

研究の核心は、新しい顕微鏡そのものではなく、同じ蛍光タイムラプス画像の読み方を変えたことにある。細胞には、細胞内cAMP濃度に応じて明るさが変わる蛍光指標「Flamindo2」が導入されていた。原画像では、一つ一つの細胞の局所的な模様が残る。そこへガウシアンぼかしを強くかけると、細胞の細かな輪郭は消え、広い領域を伝わるcAMPの明暗パターンが浮かぶ。

次に使ったのが粒子画像流速測定法（Particle Image Velocimetry、PIV）である。もとは水や空気中の粒子模様が連続画像の間でどれだけ移ったかを相互相関から求め、流れを矢印で表す手法だ。研究チームは、ぼかしていない画像から細胞側の速度ベクトル場を、強くぼかした画像からcAMP波側の速度ベクトル場を取り出した。個々の細胞に番号を付けて追跡し続けなくても、高密度の集団を同じ物差しで比べられる。

波の「どの時点か」を決めるためには、ウェーブレット解析を加えた。cAMP波は発達につれて周期が変わり、雑音や小さな揺れも重なる。ウェーブレットは、一定周期を前提とせず、波の立ち上がり、頂点、谷を時間ごとに抽出できる。空間の動きはPIV、時間の位相はウェーブレット、観察尺度はぼかしの強さ。この三つを重ねた。

波頭へ進み、通過後は向きを変えない

飢餓の初期、cAMPの周期波がまだ整っていない段階では、細胞運動と波の位相に明瞭な対応はなかった。らせん状の波が育つにつれ、関係が現れる。近づく波の立ち上がりでは、細胞はcAMP濃度が高まる側、すなわち接近する波頭へ向きをそろえ、速度も上げた。このとき細胞の運動方向は、外へ広がる波の伝播方向とほぼ反対になる。

波の頂点が通り過ぎれば、濃度勾配の符号は逆になる。それでも細胞はただちにUターンしない。しばらくそれまでの向きを保ち、波と波の谷では速度を落とし、方向がばらつく。次の波が見えると、再びその波頭へ進む。「サーフィン」という比喩は、接近を待ち、加速し、谷で休む時間構造を指す。

解析では、ぼかしをかけない画像と、約231マイクロメートルの尺度でぼかした画像の速度ベクトルが、発達した波の立ち上がりでほぼ反対を向いた。細胞の典型的な大きさは約10マイクロメートル。231マイクロメートルは、個体を消して波帯を見るための粗視化尺度であり、波の速度ではない。

約15時間を一続きにした強み

従来の研究は、人工的な流路、限られた発生段階、個別追跡など、問いを絞って精度を上げてきた。今回の方法は、飢餓開始から約2時間後から約17時間後まで、一つのコロニーが独立運動から協調運動へ変わる過程を、同じ視野と解析枠組みで追った点に強みがある。

撮像範囲は5.4×6.5ミリメートル、間隔は90秒。解析では視野を40×40の格子に分け、代表的な格子は134×162マイクロメートルで、およそ50細胞を含むと論文は説明する。局所のcAMP信号とベクトルを波の位相ごとに束ねることで、目では見落としやすい「接近時だけ方向がそろう」という規則を取り出した。

PIVは高密度になるほど難しくなる個別追跡を避けられる。一方、平均化には代償がある。誰が先頭になったのか、反応しない少数細胞がいたのか、同じ細胞が波ごとにどう変わったのかは、この解析だけでは決めにくい。研究チームも、リーダー細胞とフォロワー細胞の役割を今後の課題に挙げている。

1935年から続く「集まる仕組み」の研究

キイロタマホコリカビは1935年、米国の微生物学者Kenneth B. Raperが新種として記載した。1947年にはJohn Tyler Bonnerが、細胞集合に走化性が関わる証拠を示した。当時、誘引物質は正体不明で「アクラシン」と呼ばれた。

1967年、Theo M. Konijn、Bonnerらは、cAMPに強い誘引活性があることを報告した。1981年にはKenneth J. TomchikとPeter N. Devreotesが、cAMPがコロニー内を波として伝わる様子を可視化した。2005年にはゲノムが解読され、同年、澤井らは長距離の自己組織化を支えるcAMPの自己調節回路を示した。

2010年、澤井らを含む研究は、集団振動の始まりに、閾値以下で起きる単一細胞の確率的なcAMPパルスが重要であることを示した。2014年には中島昭彦、石原秀至、井元大輔、澤井らが、細胞はcAMP濃度が時間とともに上がる局面で移動信号を通し、下がる局面では応答を弱める「整流作用」を報告した。これが、波の背面を追って戻らない仕組みの有力な説明になった。

「サーファー」は正確で、同時に危うい

優れた比喩は結果を一瞬で伝える。だが、海のサーファーは波と同じ方向へ運ばれる。今回の細胞は、cAMP波が広がる向きとは逆に、接近する波頭へ進む。波そのものに乗って運ばれるのではなく、波がつくる濃度勾配を感知して能動的に移動する。比喩を文字どおりに読めば、物理を取り違える。

もう一つの注意は、Flamindo2が測るのは細胞内cAMPだという点である。走化性の入力は細胞外cAMPであり、両者の立ち上がりや減衰が完全に同じとは限らない。論文は、波の頂点後も細胞が進み続けるように見える「慣性」が、実際には細胞外cAMP勾配の緩やかな残りを反映している可能性を認めている。細胞が記憶だけで進み続けたと断定はできない。

また、研究は相関の時間構造を定量化したが、どの受容体、Ras、アクチン系が各局面を決めるかを新たに操作実験で立証したものではない。既存研究と整合する動きは見えた。分子因果を一つずつ切り分ける仕事は残る。

創傷治癒や免疫へは「方法」が先に渡る

大学の発表は、創傷治癒、免疫細胞の集合、発生、心筋など、波に制御される生命現象への応用を期待する。背景には実例がある。2017年には日本の研究チームが、上皮細胞シートでERK活性の波が集団移動の方向を決めることを報告した。ヒト好中球の群れでも、誘引信号がリレー波として広がる研究がある。

しかし、同じ「波」という言葉だけで同一機構とは言えない。粘菌のcAMP、上皮細胞のERK活性、好中球の誘引物質は、分子も組織も境界条件も違う。今回の実験はヒト細胞、創傷、がん、心筋を測っていない。医学への直接的な効能や治療法を示した研究ではない。

先に移せるのは、画像を空間尺度ごとにぼかし、PIVとウェーブレットで「局所細胞」と「集団波」を同じ座標上に置く解析の考え方である。個体追跡が破綻しやすい高密度組織で、波の位相と運動方向の関係を比較できる可能性がある。各系に応じた蛍光指標、空間尺度、検証実験が必要になる。

次に問うべきは「もう一度起きるか」

今回の論文は、視覚的に知られてきた現象を、発達の長い時間軸と波の位相に沿って定量化した。その方法の創意は明確だ。原画像とぼかし画像を対立させず、同じデータの別の尺度として使い、PIVを流体から細胞集団へ移した。細胞を追い切れないことを、集団場を測る問いへ変えた。

だからこそ、次の論文に必要なものも明確である。複数の独立コロニー、細胞密度と系統の違い、撮像日と実験者をまたぐ反復、ぼかし尺度と位相抽出条件への感度分析、細胞外cAMPの同時計測、公開データと解析コード。人の判断を伏せた状態で同じ位相関係を再現できれば、「一つの美しい動画」から一般的な集団運動の法則へ近づく。

飢えた細胞は、ただ集まるのではない。自ら作った情報の波を待ち、接近を読み、動く時間と休む時間をそろえる。小さなアメーバのコロニーが示したのは、集団とは数の多さではなく、同じ時計を共有することから始まるという像である。その像が法則になるかは、次のコロニーが決める。