皮膚から全身へ、反応をつなぐ細胞経路
マウスで見えたIL-13とcDC2

皮膚は、外界と体内を分ける壁である。同時に、免疫が最初の記憶をつくる場所でもある。乳幼児期の湿疹やアトピー性皮膚炎に続き、食物アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎などが現れる経過は「アトピーマーチ」と呼ばれてきた。だが、皮膚の局所反応が、離れた臓器を巻き込む全身反応へ変わる途中には、長く空白が残っていた。

東京理科大学と京都大学が8月24日に発表した国際共同研究は、その空白に一つの細胞経路を置いた。中心にあるのは、2型サイトカインのインターロイキン13（IL-13）と、2型古典的樹状細胞（cDC2）の一部である。IL-13はB細胞やT細胞へ直接働くのではなく、IL-13受容体とフラクタルカイン受容体CX3CR1を持つcDC2の抗原提示能力を高め、高親和性IgE抗体の産生と全身性アナフィラキシー反応を支えた。

筆頭著者は東京理科大学生命医科学研究所の原田康代（はらだ・やすよ）氏。研究責任者の久保允人（くぼ・まさと）氏は東京理科大学名誉教授で、京都大学免疫モニタリングセンター（KIC）特任教授を務める。本村泰隆（もとむら・やすたか）准教授、慶應義塾大学、理化学研究所、京都大学、鹿児島大学、米国の研究機関などが参加した。論文は7月9日、米国科学アカデミー紀要『Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）』にオンライン掲載された。

「誰がIL-13を受け取るのか」を遺伝子で切り分けた

研究チームは、皮膚アレルゲン感作（cutaneous allergen sensitization＝CAS）モデルを組み立てた。皮膚刺激剤MC903とモデル抗原オボアルブミン（OVA）でマウスの皮膚を感作し、その後、離れた部位でNPというハプテンを結合させたOVA（NP-OVA）を腹腔内に投与した。皮膚感作を受けたマウスでは、NPに対する高親和性IgEが増え、全身性アナフィラキシー反応が起きた。

ここで問われたのは、IL-13がどの細胞に命令を渡すかである。研究チームは、IL-13受容体α1をコードするIl13ra1を、T細胞、B細胞、樹状細胞の各系統で選択的に欠損させた。T細胞やB細胞でIL-13シグナルを失わせてもIgE応答はほとんど変わらなかった。ところが樹状細胞で失わせると、高親和性IgE産生とアナフィラキシー応答は大きく抑えられた。

樹状細胞は、取り込んだ抗原の断片をT細胞へ見せ、免疫反応の方向を決める「抗原提示細胞」である。単一細胞RNAシーケンス解析でさらに絞り込むと、IL-13を強く受け取るのはcDC2の中でも、IL13RA1、CX3CR1、CD301b（遺伝子名Mgl2）を多く発現する集団だった。

IL-13は、抗体工場であるB細胞へ直接「高親和性IgEを作れ」と命じたのではない。情報を提示する樹状細胞の性能を変え、後続の細胞社会を組み替えた。

「ライセンス化」は、樹状細胞の提示能力が上がること

再び抗原にさらされると、皮膚感作の段階でできた記憶Th2細胞がIL-13を放出する。IL-13を受け取ったcDC2では、MHCクラスIIと、CD80、CD86、ICOSLなどの共刺激分子が増えた。CD301aとCD301bも上昇し、抗原を示してT細胞を活性化する能力が高まった。研究資料はこの変化を「ライセンス化」と呼ぶ。

ライセンス化されたcDC2は、IL-13を産生する濾胞性ヘルパーT細胞、TFH13細胞への分化を強く促した。TFH13細胞はリンパ組織の胚中心反応を支え、B細胞による高親和性IgE産生を押し上げる。抗原に強く結合するIgEがマスト細胞などに結合し、再び抗原と出会えば、全身性反応を引き起こし得る。

研究が描くのは三段階の増幅回路だ。皮膚感作が記憶Th2細胞をつくる。再曝露で記憶Th2細胞がIL-13を放つ。IL-13で能力を高めたcDC2がTFH13細胞、胚中心反応、高親和性IgEへつなぐ。IL-13はこの回路の単なる最終産物ではなく、樹状細胞の状態を変える中継信号だった。

血液を巡るcDC2が、局所と全身を結ぶ

経路に「全身性」を与えるのが移動である。CX3CR1陽性cDC2は末梢血を循環し、CX3CR1に依存して脾臓などの二次リンパ組織へ向かった。マウスにCX3CR1の働きを阻害する薬剤を投与すると、樹状細胞のリンパ組織への集積と、その後のアレルゲン特異的IgE上昇が抑えられた。

これは、皮膚で始まった免疫記憶がなぜ皮膚だけで終わらないのかを考える手掛かりになる。cDC2は抗原を抱えて移動するだけでなく、IL-13を受けて提示能力を変え、別の場所でT細胞とB細胞の反応を増幅する。局所の炎症と全身の抗体反応の間に、移動可能な細胞の中継点が置かれた。

ただし、研究発表が「所属リンパ節への遊走」と「脾臓などの二次リンパ組織」を併記するように、どの組織への移動が人のどの症状に決定的かは、今後さらに分けて調べる必要がある。皮膚、血液、リンパ節、脾臓、腸管、肺は、一枚の模式図ほど単純な一本道ではない。

ヒトのデータは「似た細胞がいる」ことを示した

研究チームは、アトピー性皮膚炎患者の皮膚と、花粉症・食物アレルギー患者の末梢血について、公開済みデータを再解析した。CX3CR1、CD301bに対応するCLEC10A、IL-13受容体IL13RA1を発現するcDC2集団の増加が、病態活動性や血中アレルゲン特異的IgE値と相関した。

マウスで特定した細胞の特徴が、人のアレルギー疾患データにも現れた点は重要である。モデルだけの特殊現象ではない可能性が高まるからだ。一方で、公開データの横断的な相関だけでは、そのcDC2が先に増えて疾患を進めたのか、炎症の結果として増えたのかを決められない。

人で因果を確かめるには、皮膚炎の発症前後から同じ子どもを追い、cDC2、IL-13、特異的IgE、食物アレルギーや喘息の発症を時系列で測る研究が要る。さらに治療でこの経路を抑えた群と比較し、後の疾患が実際に減るかを確かめなければならない。

「アトピーマーチ」は一本道ではない

アレルギーをめぐる言葉の歴史は、病気の連続性をどう捉えるかという歴史でもある。1906年に「アレルギー」という語が提唱され、1923年には、喘息や花粉症など家族性に現れる過敏反応を表す「アトピー」が生まれた。1933年には「アトピー性皮膚炎」という名称が導入された。

1960年代後半、石坂公成・石坂照子らと欧州の研究グループによって、かつて「レアギン」と呼ばれた因子が新しい免疫グロブリン、IgEとして同定された。皮膚、鼻、気道にまたがる現象は、共通する抗体と細胞の言葉で説明できるようになった。

1997年には、食物アレルギーやアトピー性皮膚炎から呼吸器アレルギーへ進む臨床的な順序を「allergy march」と論じた報告が現れ、その後「atopic march」が広く使われた。ただし現代の概念は、全員が湿疹、食物アレルギー、喘息、鼻炎の順に進むという決定論ではない。発症しない疾患も、順序が逆になる例もあり、遺伝と環境という共通要因が複数の疾患を並行して生む可能性もある。

既存薬の説明にはなるが、「予防薬」の証明ではない

IL-13を標的とする抗体医薬、トラロキヌマブとレブリキズマブは、日本でも既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎に用いられる。IL-4受容体αを介してIL-4とIL-13のシグナルを抑えるデュピルマブも、アトピー性皮膚炎を含む複数の2型炎症性疾患に使われている。今回の研究は、IL-13を抑えると皮膚症状が改善する理由に、cDC2の機能変化という説明を加える。

しかし、皮膚炎治療の有効性と、将来の食物アレルギーや喘息を防ぐ効果は別の臨床評価項目である。研究発表は「アトピーマーチを阻止できる作用機序」を裏づけると展望したが、今回のPNAS論文は抗IL-13薬を子どもへ投与して後の疾患発症を比較した試験ではない。既存薬を予防目的に拡張するには、年齢、開始時期、治療期間、安全性、長期転帰を調べる臨床試験が必要だ。

CX3CR1–CX3CL1経路も新しい標的候補になる。マウスではCX3CR1阻害でcDC2の集積とIgE産生が低下したが、免疫細胞の移動は感染防御や組織の恒常性にも関わる。人で経路を止めたときの利益と副作用は、まだ分からない。

研究を読むうえで、最も大切な四つの境界線

第一は、マウスと人の境界である。遺伝子を細胞系統ごとに欠損させる実験は因果を切り分ける力が強いが、人の自然発症を完全に再現しない。第二は、感作と臨床疾患の境界。特異的IgEがあることと、実際に食べたとき症状が出る食物アレルギーは同じではない。

第三は、アナフィラキシーと「全身化」の境界である。マウスモデルは全身性反応を測ったが、アトピーマーチに含まれる喘息や鼻炎の発症過程を一つずつ実験したわけではない。第四は、機序と治療効果の境界。標的が見つかっても、いつ、誰に、どの程度抑えるべきかは臨床研究で決める。

この四つを守れば、今回の成果の価値は小さくならない。むしろ鮮明になる。IL-13の受け手をT細胞やB細胞と決めつけず、樹状細胞へたどり着いた。さらにcDC2の中から移動能と抗原提示能を備えた集団を特定し、記憶Th2、TFH13、胚中心、高親和性IgEを一つの実験経路でつないだ。

論文は19人の著者による国際共同研究で、PNASによればAMED-CREST、科研費、MOST-RIKEN共同研究プログラム、小林財団、米国の公的・民間助成に加え、LEO Pharmaからも支援を受けた。著者らは競合する利益はないと申告している。研究費の開示と結果の評価は別だが、IL-13標的薬との臨床的関係を論じる以上、資金源も読者が判断できるようにしておく必要がある。

皮膚を治すことと、次の病気を防ぐことの間

次の決定的な研究は、人の時間を追う研究になる。乳児期の皮膚炎から、食物への感作、臨床的食物アレルギー、喘息や鼻炎へ至る過程で、IL13RA1・CX3CR1陽性cDC2がいつ増えるのか。皮膚治療によってその変化が戻り、後の疾患が減るのか。細胞を測るバイオマーカーと、患者にとって意味のある症状・生活・安全性を同じ試験で評価する必要がある。

今回の研究から、家庭で食物除去を始めたり、治療薬を変更したりする根拠は生まれない。厚生労働省も、乳幼児の発疹がすべて食物アレルギーとは限らず、保護者の判断だけで食物を除去せず医師へ相談するよう案内している。機序研究のニュースは、診断を飛び越える指示書ではない。

それでも、皮膚が全身の免疫史の入口になり得るという考えに、具体的な「受け手」と「移動経路」が加わった。皮膚でつくられた記憶がIL-13を放ち、血液を巡るcDC2の提示能力を変え、リンパ組織で高親和性IgEを育てる。アトピーマーチは単純な行進ではない。だが、その複雑な地図の一部に、追跡できる道が一本引かれた。