脳の「予想外」を鳴らす警報――理研、統合失調症モデルで弱まる聴覚回路を特定

冷蔵庫の低い唸りは、音量が下がっていないのに意識から消える。混み合った部屋の向こうでグラスが割れれば、逆に一瞬の違いが騒音を切り裂く。耳はどちらも脳へ運ぶ。決定的な編集はその先で起こる。脳は予測できる音を抑え、流れを破る音を増幅する。

理化学研究所 脳神経科学研究センターの岡部繁男チームディレクター、水谷俊介、郷康広、饗場篤、笠井清登ら、東京大学、兵庫県立大学、自然科学研究機構の共同研究グループは、この「編集者」の一部を細胞レベルで描き出した。成果は8月14日、科学誌Science Advancesに掲載された。

繰り返しの中に異なる高さの音が現れたとき、最も強く反応したのは高次聴覚野の脳表に近い浅層だった。反応する神経細胞は無作為に散らばらず、互いに近接して局所クラスターを形成していた。周囲の細胞と強く同期するほど、逸脱音の検出反応も大きい。人の22番染色体22q11.2領域に対応する欠失を持つマウスでは、その連鎖が選択的に弱まった。逸脱検出細胞が少なく、クラスター化も同期性も、最終的な増幅反応も低下していた。

オドボール課題――規則をつくり、破る

実験の骨格は驚くほど単純だ。同じ高さの音を何度も鳴らす。並びに規則性ができたところで、別の高さの珍しい音を挟む。繰り返される音を「標準音」、珍しい音を「逸脱音」と呼ぶ。人では、逸脱音への脳波反応から標準音への反応を差し引くと、ミスマッチ陰性電位（mismatch negativity、MMN）という特徴的な事象関連電位が現れる。

ただし、珍しい音への反応が大きい理由は少なくとも二つある。単純に、反復された標準音への神経反応が疲れて弱くなったのかもしれない。これは反復抑制、刺激特異的順応などと呼ばれる。あるいは、脳が並びの規則を学び、逸脱音を「予測違反」として積極的に検出したのかもしれない。通常のオドボール比較では両者が混ざる。

そこで研究チームは、さまざまな高さの音をランダムに並べる対照条件も用意した。この中の音は出現頻度が低くても、一つの支配的な標準音を破るわけではない。物理的に対応する音を文脈の違う条件で比べれば、「繰り返されなかったから新鮮」と「規則を破ったから予想外」を分けやすくなる。

音列	マウスが聞くもの	比較から分かること
反復標準音	同じ高さの音が何度も続く。	反復により感覚表現が順応した後の反応。
逸脱音（オドボール）	反復音の中へ、珍しい別の高さの音が入る。	順応と規則違反への感度が合わさった反応。
ランダム対照	一つの音が支配せず、異なる高さが並ぶ。	希少性と音そのものを合わせ、予測可能な文脈を弱めた基準。

この引き算は言葉遊びではない。生物学的な主張を変える。「その神経細胞は新鮮な高さを好む」より、「現在の文脈では間違っている音に反応する」の方が強い主張だ。今回、細胞のクラスター化と同期性が結び付いたのは、反復による順応ではなく、逸脱検出の成分だった。

生きた脳の多数の細胞を見る

研究チームは二光子カルシウムイメージングを使った。蛍光標識した組織へ近赤外の超短パルス光を送り、神経細胞が活動した際に生じる細胞内カルシウム濃度の変化を蛍光として読む。音を提示している間、同定した多数の細胞を繰り返し追跡できる。

カルシウムは電気活動の間接指標である。人の脳波を構成するミリ秒単位の電位変化より遅く、蛍光から発火回数を正確に推定するには仮定が要る。その代わり、頭皮上の電極にはできないことができる。どの細胞が参加し、どこに並んでいたかを画像として示せる。

研究者らは低次と高次の聴覚野、浅層と深層、さらに視床から聴覚野へ入る軸索を比較した。この解剖学的な階段が重要だ。モデルマウスの異常が視床からの入力時点に現れるのか、すべての聴覚層が一様に弱いのか、それとも皮質内の特定計算で生じるのかを区別できるからだ。

測定段階	対照マウス	22q11.2欠失モデル
聴覚野へ入る視床軸索	ここが選択的な皮質クラスター効果の出発点とは示されなかった。	理研発表では測定したカルシウム応答に有意差なし。
低次聴覚野	高さなど基本的な音特徴を処理。明瞭な逸脱細胞クラスターは見つからない。	逸脱音反応に対照群との有意差は報告されていない。
高次聴覚野・浅層	逸脱音への反応が最強。検出細胞が局所クラスターをつくり同期。	強い反応が大幅に減弱。検出細胞数、クラスター化、同期性も低下。
反復順応	順応は生じるが、その強さは局所同期性と結び付かない。	疾患関連差の中心は、順応の全面消失ではなく逸脱検出にある。

異常は「聴覚系全体が静か」という形ではなかった。入力と低次処理が比較的保たれる一方、文脈違反にかける皮質の増幅が弱まっていた。

クラスターは「塊」ではなくチーム

「クラスター化」は誤解を招きやすい。新しい解剖学的器官や、肉眼で見える細胞のこぶが発見されたのではない。逸脱音への応答で分類した神経細胞が、高次聴覚野の中で予想以上に近く集まっていたという意味だ。活動も機能的に結び付いていた。周辺細胞と一緒に動く度合いが高い細胞ほど、逸脱検出信号が大きかった。

近接と結合は区別しなければならない。隣り合う細胞に強い直接シナプスがないこともある。共通の入力を受けるため同期することもある。原論文の表題は、局所的に集まった浅層ニューロンの強い結合を掲げる。一方、イメージングが直接示すのは協調した集団活動だ。個々のシナプスと因果の向きを確定するには、回路追跡、ペア記録、選択的操作が必要になる。

この発想には長い歴史がある。心理学者ドナルド・ヘッブは1949年、繰り返し一緒に活動するニューロンが「細胞集合」をつくり、知覚や記憶の機能単位になり得ると提案した。現代のイメージングは比喩を測定可能な「アンサンブル」へ変えた。相関した活動、共通の選択性、時には行動への因果効果で定義される集団である。今回の研究は聴覚の逸脱検出をその系譜へ置く。

なぜ浅層が「使者」になり得るのか

大脳皮質は層状にできている。視床からの感覚入力は主に中間層へ入り、表面に近い第2・第3層は皮質領域どうしの情報交換に重要な役割を持つ。その錐体細胞は、届いた音響情報と周辺・高次領域からの文脈を統合し、結果を別の場所へ伝えるのに適した位置にある。

この構造は「予測符号化」と整合する。上位レベルが予測を送り、下位または中間の回路が予測と入力の差を信号化するという考え方だ。ただし「予測誤差」は顕微鏡で写る物質ではない。文脈に依存し、反復や希少性の対照を超え、理論が予測する方向へ階層間を動くときに支持される解釈である。

2023年の独立した霊長類研究は、この像を鮮明にした。東京大学と理研に関係する研究チームは覚醒したコモンマーモセットを観察し、高次聴覚野の吻側パラベルト（RPB）第2・3層で、音の長さが予想から外れた後に起こる反応を見つけた。信号は一次聴覚野第1層へ広がり、RPBを抑えると一次聴覚野の逸脱検出が消えた。光遺伝学的にRPBを活性化すると一次聴覚野の反応が増えた。2026年のマウス研究は別の問いを足す。誤差信号は局所でどう組織化され、疾患関連の遺伝型で何が変わるのか。

分子の手掛かり――Baz1aは目印であって、まだ操作レバーではない

イメージングは「何をする細胞か」で分類する。トランスクリプトーム解析は「どの遺伝子を発現する細胞か」で分類する。両者をつなぐため、研究チームは聴覚野、体性感覚野、前頭前野から細胞を単離し、一細胞ずつ遺伝子発現を解析した。浅層の興奮性細胞をAdamts2、Agmat、Baz1aというマーカーで分けると、Baz1a陽性集団が逸脱検出細胞群と重なった。欠失モデルでは、この細胞群の比率が選択的に低下していた。

回路に分子的な「住所」ができたことになる。将来は該当集団を狙って操作し、種を超えて比較し、なぜ結合が強くなるのかを発生プログラムから調べられる可能性がある。

しかし、Baz1aの欠失が統合失調症を起こすこと、Baz1aタンパク質自体が「驚き」を計算すること、量を増やせば回路が修復されることは示されていない。マーカーは細胞型に立つ旗であって、その機能を動かすエンジンとは限らない。22q11.2欠失は多数の遺伝子を含む領域を一括して失わせる。コピー数変化から細胞型、シナプス組織化へ至る道筋は、ほぼ確実に多段階である。

1978年の波形から細胞地図へ

リスト・ネータネン、A・W・K・ガイヤール、シルッカ・マンテュサロは1978年、選択的聴取中に現れる早い陰性電位差を再解釈した。これがミスマッチ陰性電位研究の出発点となる。注意や課題の意味と強く結び付く後期のP300と異なり、MMNは被験者が音に意識を向けていないときにも誘発される。

その後40年以上かけて、MMNは高さだけでなく、持続時間、強さ、方向、学習した音のパターンの変化にも反応することが分かった。発生源推定、頭蓋内記録、動物実験は、変化に敏感な活動が聴覚階層の複数段階にあることを示した。「標準音と逸脱音の差」という単純な波形は、感覚記憶、統計学習、文脈予測をのぞく窓へ育った。

ヒトの統合失調症研究が実際に示すこと

聴覚MMNの低下は、統合失調症の生理学研究で最も再現性の高い所見の一つである。2005年のメタ解析は、条件を満たす32研究をまとめ、慢性統合失調症で大きな平均差を報告した。ただし「バイオマーカー」には複数の意味がある。集団間で安定して違い、機能状態を追える指標でも、個人を特異的に診断できるとは限らない。

発症早期を見ると境界が鮮明になる。2017年のメタ解析では、初回エピソードの統合失調症において、高さの違いに対するMMN低下はほぼなく、持続時間の違いでは小～中程度だった。MMNは実験方式、病期、薬物曝露、聴力、年齢、別の疾患などにも左右される。研究や層別化には有望でも、それだけで診断を下す検査ではない。

笠井らのグループによる2020年のヒト研究は、10種類の音をランダムに示す対照を用いて順応と逸脱検出を分けた。患者では逸脱検出が選択的に低下し、順応は保たれていた。2026年のマウス研究はこの分解と細胞レベルで響き合う。同期性が予測したのは規則違反への上乗せ反応であり、反復で弱くなる成分ではなかった。

主張の段階	支持されること	言い過ぎになること
集団バイオマーカー	多くの統合失調症集団で聴覚MMNは平均的に小さい。	MMNが小さければ、その個人が統合失調症だと確定する。
機構	ヒトの対照課題と今回のマウス研究は、順応だけでなく逸脱検出の障害を示す。	全患者のMMN低下が、同じ一種類の細胞異常で起きる。
症状	文脈に基づく音処理の異常は、コミュニケーションや知覚症状に関係し得る。	今回の細胞クラスターが幻聴を発生させると証明された。
治療	定義された細胞群は、将来の因果実験に検証可能な標的を与える。	薬剤標的または有効な治療法が見つかった。

なぜ22q11.2欠失マウスなのか

22q11.2欠失では、人の22番染色体長腕にある区間の一方のコピーが失われる。心臓、口蓋、免疫、発達、認知などに多様な影響を及ぼし、成人期の統合失調症について知られる遺伝的危険因子の中でも強い部類に入る。成人保因者の生涯有病率を約25％とするコホート推定があり、デンマークの登録研究では、臨床的に同定された保因者の統合失調症スペクトラム診断リスクが約8倍だった。

この数字は限界も同時に語る。どの推定でも保因者全員が統合失調症になるわけではない。統合失調症の大多数がこの欠失を持つわけでもない。対応領域を欠失させたマウスは、生物学的根拠の強い一つの感受性経路をモデル化する。人の言語、妄想、社会歴、遺伝・環境要因の多様性を再現するものではない。

モデルの価値は、問いを絞れる点にある。既知の遺伝的リスク状態は、臨床脳波で低下するのと同じ自動的な文脈信号を乱すのか。少なくとも今回の聴覚課題では答えは「乱す」であり、異常は特定の皮質段階と集団構造まで追跡できた。

幻聴との関係は今後の仮説

理研の発表は、この回路が幻聴に関係する可能性へ言及した。合理的な研究方向ではあるが、実験結果そのものではない。幻聴は対応する外部刺激がないのに知覚が生じる現象である。今回測ったのは、出現確率の違う実在の純音への反応だ。両者は同じではない。

予測処理の考え方は橋を架ける。知覚は感覚証拠と事前の予測との釣り合いで決まる。誤差信号が弱すぎる、強すぎる、あるいは信頼度を誤って割り当てられれば、内部解釈が適切に修正されないかもしれない。しかし、視床、聴覚野、海馬、前頭葉、ドーパミン系など多数の回路が関与し得る。今回のクラスターは巨大な網の一つの候補ノードだ。

言語と社会的コミュニケーションは純音よりはるかに複雑である。声は音素、リズム、話者、感情、意味を数秒にわたって運ぶ。奇妙な高さを検出するマウス回路から、会話中の予想外の単語を人が認識する仕組みまでには距離がある。今回の前進は、操作可能な回路原理であって、音声の縮小理論ではない。

なお渡るべき四つの橋

発達も重要な検証点になる。統合失調症は思春期後半から成人初期に現れることが多く、皮質浅層の結合は長期間かけて成熟する。クラスターが最初から異なるのか、強化に失敗するのか、後から細胞や結合を失うのか、別の回路異常に続いて変化するのかを調べる必要がある。

最も有用な臨床応用は、Baz1aを狙う薬とは限らない。順応と逸脱検出を分け、生物学的にまとまった患者群を見つけ、介入が該当計算を回復させたか測るMMN検査かもしれない。「治療法発見」と宣言するより遅いが、臨床の現実に耐える可能性は高い。

この研究が確立したこと、残したこと

検証済みの証拠境界	本稿の扱い
Science Advances論文と理研発表は、高次聴覚野浅層に逸脱増幅細胞群を特定した。	「聴覚皮質回路」と記し、万能の「驚き中枢」とはしていない。
逸脱検出細胞は局所的に集まり、同期性が強いほど逸脱検出も強い。	同期を、すべての細胞対の直接シナプスや増幅原因の証明とはしていない。
Baz1a陽性浅層細胞が候補集団と重なり、欠失モデルで選択的に減った。	Baz1aをマーカーとし、原因遺伝子、治療法、診断遺伝子とはしていない。
22q11.2対応欠失モデルでは、回路組織と反応が弱かった。	一つの遺伝的感受性モデルとし、「統合失調症になったマウス」とは呼ばない。
ヒト研究では統合失調症群のMMN低下が反復されるが、病期・課題差がある。	集団・層別化用バイオマーカーとし、単独診断検査とはしていない。
理研は幻聴、診断、治療研究への可能性を挙げる。	将来仮説として扱う。実験は幻聴も介入も測っていない。

「予想外」は回路がつくる

逸脱音そのものに「予想外」という物理的な札は付いていない。その札は履歴から生まれる。前に何が続いたかによって一つの音が普通になり、次の音は意外になる。回路が規則性を保持し、新しい入力と比較して初めて「違う」が成立する。

理研主導研究は、その抽象的な演算へ形を与えた。信号は皮質階層の特定の住所で、近くに座り、同時に動く細胞群の中で大きくなる。統合失調症の強いリスク欠失を持つマウスでは、低次の音入力が比較的保たれているのに、その集団組織がほつれる。

統合失調症を一群の細胞へ還元する発見ではない。価値はもっと節度あるところにある。人の頭皮で測る波形を、操作可能な候補アンサンブル、分子型、皮質計算へつないだ。約半世紀、MMNは世界のパターンが破れたことに脳が気付くと教えてきた。今回の研究は、その警報を皮質の中で誰が鳴らすのかを示し始めた。