筋線維と、それを包む基底膜の間には、平たい細胞が息を潜めている。歩くたび、立ち上がるたび、筋肉には目に見えない損傷が生まれる。それでも組織が保たれるのは、筋衛星細胞と呼ばれる幹細胞が必要な時だけ眠りから覚め、増え、筋芽細胞となり、傷んだ線維へ新しい核を渡すからだ。

その目覚ましの一つがHGF、肝細胞増殖因子である。名前は肝臓に由来するが、筋肉では細胞外マトリックスに留め置かれ、伸展や損傷をきっかけに放出される。筋衛星細胞表面の受容体c-Metへ結合すると、静止していた細胞が細胞周期へ入る。修復の最初の扉を開ける「鍵」と考えればよい。

九州大学大学院農学研究院の辰巳隆一教授らは、この鍵をリポ酸三硫化物、LASSSで処理すると、c-Metへの結合が未処理HGFの2倍以上へ高まることを見いだした。LASSS処理後に遊離分子をろ過で除いても効果は残り、HGFの二つの弱点Y198とY250がニトロ化されにくくなった。ラット由来の一次筋衛星細胞では、通常なら弱い1ナノグラム毎ミリリットルのHGFが、LASSS処理後には通常HGF 5ナノグラム毎ミリリットルと同程度まで細胞を活性化した。

2026年7月24日、Scientific Reportsに発表された成果は、老化で損なわれた修復信号を化学的に再調整するという新しい発想を示す。一方、筋力を強くした人も、高齢動物の筋量を回復させた例もない。生体実験は8週齢の雄マウス各群3匹、3日間の前投与と5日間の尾部懸垂で、HGFのニトロ化を抑えたところまでである。「強くなった」のはまずHGFの受容体結合であって、筋肉そのものではない。

1961年電子顕微鏡で筋衛星細胞が初めて記載された
1984年日本でHGFの前身となる肝細胞増殖活性を報告
Y198・Y250老化でニトロ化されるHGFのc-Met結合部位
2倍超LASSS処理HGFのc-Met結合。試験管内で測定
1 : 8000効果が際立ったHGF対LASSSのモル比
各群3匹若い雄マウスの尾部懸垂実験。加齢試験ではない

一本の筋線維は、何千もの核を持つ

骨格筋は普通の細胞とは違う。発生過程で筋芽細胞が融合し、長い一本の筋線維の中に多数の核を持つ合胞体になる。成人の筋線維は大きく傷ついても、その核だけが分裂して穴を埋めることはできない。そこで外側に控える筋衛星細胞が必要になる。

損傷が起きると免疫細胞が壊れた組織を片づけ、衛星細胞は静止期を離れてMyoDなどの筋形成プログラムを動かす。増殖した子孫の多くは分化して既存線維または互いに融合する。一部はPax7を保ち、再び静止して次の損傷に備える。増やすこと、筋へ変えること、幹細胞を残すことの時間配分が、再生の質を決める。

だから、目覚まし信号は強ければ強いほどよいわけではない。2000年の研究では、損傷筋へHGFを過剰に与えると筋芽細胞は増えても分化が妨げられ、投与時期と量によって再生がかえって悪化した。HGFは始動を担うが、修復の全工程を一人で指揮する万能薬ではない。この過去の教訓は、「Super HGF」という魅力的な呼び名を臨床効果と取り違えないために重要である。

電子顕微鏡が見つけた「衛星」

1961年2月、ロックフェラー研究所のアレクサンダー・マウロは、カエルの筋線維を電子顕微鏡で観察し、細胞膜と基底膜の間に「くさびのように挟まった」単核細胞を3ページの短い報告に記した。同じ月、バーナード・カッツも筋紡錘の似た細胞を報告した。中心の巨大な筋線維に寄り添う位置から、衛星細胞と名づけられた。

マウロは当初から、これが休眠した筋芽細胞で、損傷時の再生に関わるのではないかと考えた。1960～70年代、放射性チミジンで新しいDNAを追う実験は、静かな衛星細胞が損傷後に分裂し、新しい筋核を供給することを示した。2000年にはマイケル・ルドニッキらが、転写因子Pax7を欠くマウスに衛星細胞がほぼ存在しないことを報告し、細胞の同定と制御を分子レベルへ進めた。

現在では、衛星細胞を選択的に除去すると大きな損傷後の筋再生が著しく損なわれることが分かっている。だが日常の筋量維持、運動適応、老化のどの局面でどこまで必要かは単純ではない。老化筋の問題も、衛星細胞の数が減るだけでは説明できず、血流、神経支配、炎症、ミトコンドリア、細胞外マトリックスと信号環境の変化が重なる。

肝臓で生まれ、全身を巡ったHGF研究

HGFの歴史は日本の肝再生研究から始まった。肝臓は一部を切除しても残った細胞が増殖し、体積を回復する。1984年、中村敏一、名和研二、市原明らは、部分肝切除後のラット血清から成熟肝細胞の増殖を促す約150キロダルトンの活性を分離した。当時は「hepatotropin」と呼んだ。1987年には1000匹分のラット血小板から活性物質を精製し、還元すると69と34キロダルトンのサブユニットに分かれる新しいヘテロ二量体だと示した。

1989年、ヒトHGFのcDNAがクローニングされ、728アミノ酸の前駆体から切断されて活性型になる構造が明らかになった。一方、英国では1987年、上皮細胞の集団をばらばらにし移動させる線維芽細胞由来因子が「scatter factor」と名づけられていた。1991年、肝細胞を増やすHGFと細胞を動かすscatter factorが同じ分子であり、その受容体が1984年にがん遺伝子として発見されたc-Metであることが判明した。

一つの分子が、増殖を促すmitogen、移動を促すmotogen、三次元構造を作るmorphogenとして働く。肝臓の名前を持ちながら腎臓、肺、神経、血管、筋肉の発生と修復へ研究領域が広がった理由である。同時に、METが発がんと浸潤に使われ得るという別の顔も見えてきた。

辰巳研究室が追った、伸びる筋肉の化学

筋衛星細胞とHGFの接点は1990年代に明確になった。1995年、アリゾナ大学のリチャード・アレンらは、HGFが成体ラットの静止衛星細胞を予定より早く細胞周期へ入れることを培養で示した。1998年、当時北海道大学にいた辰巳らは、HGFが無傷の成体筋の細胞外マトリックスに存在し、c-Metが衛星細胞に局在すること、筋を砕いた抽出液の活性が抗HGF抗体で失われることを報告した。

次の問いは、物理的な伸びがどう化学信号へ翻訳されるかだった。筋が伸展すると一酸化窒素NOが作られ、マトリックスに結合したHGFが素早く放出される。HGFがc-Metへ提示されると衛星細胞が起動する。2002年、辰巳らはNO合成を阻害すると伸展による起動が消え、外からHGFを加えると戻ることを示した。NOは機械刺激とHGF放出をつなぐ上流の伝令だった。

しかしNOには二面性がある。適量なら修復の開始を助ける一方、NOがスーパーオキシドと急速に反応すると、短命で反応性の高いペルオキシナイトライトが生まれる。これがタンパク質のチロシン側鎖へニトロ基を付ける。長年の筋機械生物学は、やがて「目覚ましを鳴らす化学が、年を取ると目覚ましを壊すのではないか」という問いに行き着いた。

HGFは老化筋から単純に消えるのではない。そこに残ったまま、鍵穴へ触れる表面が化学的に変わり、扉を開けにくくなる。

老化が「鍵」に付ける二つの錆

2024年、辰巳らは2、10、20カ月齢のラット筋を比較し、細胞外マトリックスに結合したHGFのニトロ化が年齢とともに増えることを報告した。変化は特に速筋IIaとIIx線維で目立った。ヒトの老化で、素早く大きな力を出す速筋線維が選択的に萎縮しやすいという観察と重なるが、ラットで見つけた分子現象がヒトの筋力低下の原因だと証明されたわけではない。

標的はHGF α鎖のY198とY250。Yはアミノ酸チロシンを表し、数字は配列上の位置である。両方はHGFのK1、K2ドメイン、つまりc-Metをつかむ領域にある。ペルオキシナイトライトでニトロ化すると、HGFはc-Metへ結合できず、培養衛星細胞を起こす働きも失った。同条件で調べたFGF2、IGF1、TGF-β3では同じ障害が目立たず、HGFの構造的な弱点らしい。

ニトロ化はDNA変異ではない。タンパク質が作られた後に起きる非酵素的な化学修飾である。遺伝子を直さずに機能を守れる可能性がある反面、すでに変化したタンパク質をどこでどう処理するか、正常な酸化還元信号を損なわずに反応だけ抑えられるかという難しさがある。

二つの三硫化物を比べた実験

研究チームが試したのは、グルタチオン三硫化物GSSSGとリポ酸三硫化物LASSSである。どちらも硫黄原子が三つ連なるが、GSSSGは分子量約645の直鎖状、LASSSは分子量238.39の小さな環状分子だ。近年、過硫化物や多硫化物は単なる抗酸化物質ではなく、生体の酸化還元とタンパク質機能を調節する「活性硫黄種」として研究されている。

最初の段階では、HGFに対し最大4000倍のモル数のGSSSGまたはLASSSを混ぜ、続いて2000倍モルのペルオキシナイトライトへさらした。両者ともY198、Y250のニトロ化を減らし、HGFのc-Met結合を未処理HGFの約80％まで保った。5ナノグラム毎ミリリットルのHGFを使うラット一次衛星細胞のBrdU取り込み試験でも、ニトロ化で失われた細胞周期への進入が回復した。

転機はモル比1対8000だった。LASSSを混ぜたHGFは、ニトロ化を行わない条件でもc-Met結合が未処理HGFの2倍以上へ上がった。増強は1対4000を超える領域で用量依存的だった。GSSSGには同じ増強がなく、普通のαリポ酸、つまり硫黄が二つのジスルフィドにもなかった。

遊離LASSSが測定をかく乱している可能性を除くため、研究者は10キロダルトンの膜で小分子を洗い流した。HGFだけを残しても効果は続いた。LASSS単独はc-Metにも衛星細胞にも作用せず、HGFを分解して活性断片を作ったわけでもなかった。この対照実験は、LASSSがHGFそのものと相互作用または反応したという解釈を強める。

実験の階段
  • 守る：1:4000ではGSSSGとLASSSがHGFのニトロ化を抑え、受容体結合と衛星細胞活性化を保った。
  • 強める：1:8000ではLASSSだけが、ニトロ化なしでもHGFのc-Met結合を2倍以上へ高めた。
  • 洗う：未反応LASSSを限外ろ過で除いても増強とニトロ化抵抗性が残った。
  • 比べる：GSSSG、通常のαリポ酸、LASSS単独は同じ効果を示さなかった。
  • 細胞で確かめる：LASSS処理HGF 1 ng/mLが通常HGF 5 ng/mLに匹敵する衛星細胞活性化を示した。

「Super HGF」の構造仮説

HGFはジスルフィド結合によって折り畳まれた大きなタンパク質である。研究チームは、Y198のすぐ背後にあるCys149–Cys189とCys177–Cys201の二つのジスルフィド結合へ、LASSSが到達する可能性を示した。三つ目の硫黄が入り、トリスルフィド結合または関連する再構成が起きれば、局所の形がわずかに変わり、c-Metをつかみやすく、Y198へペルオキシナイトライトが近づきにくくなるかもしれない。

小さな環状LASSSは、大きな直鎖状GSSSGよりタンパク質内部へ入りやすい可能性がある。Y250よりY198で保護効果が強かったことも、想定する結合位置との距離で説明できる。大学発表が「Super HGF」と表現したのは、この二重の性質——結合増強とニトロ化抵抗性——のためである。

ただし、これは構造モデルから導いた作業仮説だ。質量分析や構造解析で、どのシステインまたは結合が変わったかを直接同定していない。LASSS処理したウシ血清アルブミンもニトロ化へ抵抗したため、作用はHGFだけに選択的ではない可能性もある。臨床候補に進めるなら、この広いタンパク質反応性は利点ではなく安全性課題になり得る。

若いマウスを宙づりにした試験が示す範囲

生体内での手掛かりを得るため、研究チームはNASAエイムズ研究センターで1970年代半ばに始まった後肢除荷モデルの系譜にある尾部懸垂を用いた。後肢を床から離すと、重力に抗うヒラメ筋などが使われなくなる。宇宙飛行や長期臥床の完全な再現ではないが、短期間で不使用に対する筋の反応を調べられる。

8週齢の雄C57BL/6Jマウスを、無処置、5日間懸垂、LASSS前投与後に懸垂、GSSSG前投与後に懸垂の4群へ分けた。各群は3匹。前投与は飲み水で1日体重1グラム当たり約50マイクログラムを3日間行い、懸垂中の5日間には与えなかった。

懸垂群では腓腹筋、足底筋、ヒラメ筋の筋線維周辺でY198ニトロ化HGFが増えた。LASSS前投与群では増加が抑えられたが、GSSSGでは抑えられなかった。体内でLASSSまたはその反応産物がHGFへ影響し、投与終了後も保護が続いた可能性を示す。

しかし、ヒラメ筋重量の低下は傾向にとどまり、対照群との差は統計学的有意水準へ達しなかった（p=0.084）。前脛骨筋など下腿筋重量にも変化はなかった。筋力、歩行、損傷後の再生、線維化、脂肪浸潤を改善したデータはない。高齢マウスではなく若い雄だけで、標本数も小さい。これは「生体内でHGFニトロ化を防げるか」という機序の試験であり、萎縮を治した試験ではない。

証拠の段階分かったことまだ分からないこと
組換えHGFLASSS処理でc-Met結合が2倍超、Y198/Y250ニトロ化への抵抗性。共有結合か非共有結合か、正確な修飾部位、立体構造。
ラット一次衛星細胞LASSS処理HGFがBrdU取り込みを促し、低濃度でも活性化。人の衛星細胞、長期分化、融合、自己複製への影響。
若い雄マウス3日間の前投与が5日間の不使用で生じるHGFニトロ化を抑制。筋量、筋力、修復能力、毒性、雌、高齢個体、長期投与。
ヒト今回の研究では試験していない。用量、吸収、組織分布、有効性、がんを含む長期安全性。

サルコペニアは、筋量だけの病名ではない

1988年の会議後、老年医学者アーウィン・ローゼンバーグは、年齢とともに「肉」が乏しくなる現象へギリシャ語のsarxとpeniaを組み合わせ、sarcopeniaという名を提案した。1989年に公表され、筋量減少への注目を集めた。現在の診断は量だけを見ない。欧州のEWGSOP2は筋力低下を中心に置き、低い筋量・質で確定し、低い身体能力を重症度の指標とする。アジア作業部会AWGS 2019も筋量、握力、歩行や椅子立ち上がりを組み合わせる。

サルコペニアは、単なる運動後の筋痛や数日の不使用とは違う。加齢、慢性疾患、栄養不足、活動低下、神経筋接合部の変化、ホルモン、炎症などが重なる筋疾患である。がんなどに伴うサイトカイン駆動の悪液質とも同義ではないが、併存し得る。治療の基盤は今も個人に合わせたレジスタンス運動、十分なエネルギーとタンパク質、基礎疾患の管理である。

今回のHGF経路は、その複雑な網の一辺を説明する候補だ。速筋優位のHGFニトロ化、衛星細胞起動不全、修復低下、線維化と脂肪化を一つの連鎖として検証できる。だがサルコペニア患者がLASSSを飲めば筋力が戻る、という証拠はない。論文自身も、経口LASSSがサルコペニアを軽減する直接証拠も治療価値もまだなく、加齢動物での実験が必要だと明記する。

αリポ酸サプリメントとは別の分子

αリポ酸は1951年、レスター・リードらが肝臓から分離し、その後ミトコンドリアのエネルギー代謝酵素に結合する補因子と分かった。五員環に二つの硫黄を持つジスルフィドで、サプリメントとしても販売される。今回のLASSSは、その環に硫黄が一つ多いトリスルフィドである。分子式も反応性も同じではない。

実験でも通常のαリポ酸はLASSSのHGF増強を再現しなかった。市販のαリポ酸を摂れば体内で十分なLASSSになり、HGFを「Super HGF」に変えるというデータもない。LASSSは研究用化合物として扱われ、安定性、水への溶けやすさ、代謝産物、製剤化の課題が残る。似た名前を根拠に自己投与することは、研究結果の誤読である。

三つ目の硫黄は、商品名の小さな違いではない。普通のαリポ酸では得られなかったタンパク質反応性そのものを変える。

治療へ進む前に越える五つの関門

第一は化学構造である。LASSSがHGFのどこへ、どの割合で、どれほど長く結合するかを質量分析、核磁気共鳴、クライオ電子顕微鏡などで決める必要がある。第二は選択性で、アルブミンを含む他のタンパク質や、血液凝固、免疫、肝腎機能に関わる分子を予期せず修飾しないかを調べる。

第三は薬理である。飲んだLASSSが消化管からどれだけ吸収され、血中で何に反応し、筋の細胞外マトリックスへ届くのか。今回の約50マイクログラム毎グラム体重というマウス量を人へ単純換算できない。反復投与の毒性、雌雄差、若齢と老齢の差、他薬との相互作用も必要になる。

第四は機能的な効き目だ。高齢動物で自然な筋老化を追い、握力、持久力、線維断面積、衛星細胞の自己複製、損傷後再生、線維化、脂肪浸潤を盲検で評価しなければならない。LASSS単独、HGFとの併用、運動との組み合わせ、投与時期と中止後の反応を分ける必要もある。

第五はHGF/c-Met経路そのものの安全性である。c-Metは受容体型チロシンキナーゼで、正常な発生と修復に不可欠だが、過剰活性化やMET遺伝子異常は複数のがんで増殖、浸潤、転移に利用される。短時間の局所的な修復信号と、全身で慢性的に強めることは同じではない。発がん性を示した研究ではないが、長期開発で腫瘍監視を外せない理由である。

65年の「衛星」と、42年の「増殖因子」が交わる

マウロが電子顕微鏡の端で見つけた小さな衛星細胞から65年。肝切除ラットの血清で見つかった増殖活性から42年。二つの研究史は、福岡で三つの硫黄を持つ小分子へつながった。修復細胞を新しく移植するのではなく、筋肉が元から持つ信号を、老化で受けた化学傷害から守り、場合によっては感度を上げるという発想である。

発見の美しさは、効果の大きさだけではない。GSSSGとLASSS、二硫黄と三硫黄、4000倍と8000倍、洗浄前と洗浄後を比べるうち、単純な抗酸化を超える現象が現れた点にある。予想外の差を対照実験で絞り込む、基礎科学の典型的な瞬間だ。

次に必要なのは、「筋肉を若返らせる」という大きな言葉ではなく、分子構造、投与経路、老齢動物、実際の筋機能、安全性を一つずつ測ることだ。LASSSが薬になるかは分からない。たとえ分子そのものが残らなくても、HGFのニトロ化を防ぎ、受容体結合面を調整できるという設計原理は残る。眠る筋幹細胞の扉を開ける鍵が、年齢とともにどう曇り、どう磨き直せるか。その問いに、九州大学の研究は新しい化学を与えた。

Sources and references

本稿は九州大学の発表とScientific Reports原著論文を中心に、筋衛星細胞、HGF/c-Met、サルコペニア、活性硫黄、後肢除荷の一次論文・合意文書を参照した。LASSSは承認薬ではなく、今回の研究はヒトの筋力、筋量、サルコペニアへの有効性や安全性を示していない。