がん細胞は「どう死ぬか」で免疫が変わる――ミトコンドリアDNAが示した治療研究の新しい視点

がん細胞を倒すだけでは、十分とは限らない

がん治療では、薬が腫瘍細胞をどれだけ減らしたかに目が向く。しかし、細胞が死んだ後に何が起こるかも大切だ。周囲の免疫細胞が危険を察知し、残ったがん細胞へ攻撃を広げる場合もあれば、細胞が静かに取り除かれ、目立った免疫反応が起きない場合もある。薬で死ぬことと、免疫を呼び起こすことは同じではない。

国立がん研究センター、京都大学、名古屋大学などの研究グループは11月２日、がん細胞内のミトコンドリアに含まれるDNAと、細胞死に関わるたんぱく質チトクロムcの量的なバランスが、その違いに関係すると発表した。研究は10月30日（米国東部時間）に学術誌『Immunity』で公表された。治療薬を増やせば必ず免疫が強まるという単純な話ではない。

発表が示したこと、示していないこと

今回の中心は、培養がん細胞の解析とマウスの腫瘍モデルである。がんの増殖を促すKRAS遺伝子に変異のある細胞で、ミトコンドリアDNAの蓄積が目立った。特定の分子標的薬と細胞内のミトコンドリア分解を抑える薬を組み合わせると、DNAが細胞質へ出て免疫に関係する信号を生みやすくなった。

マウスではMEK阻害薬、マイトファジー阻害薬、抗PD-1抗体の３剤併用で腫瘍増殖が抑えられ、12匹中２匹で検出可能な腫瘍が消えたと報告された。これは人間の患者12人中２人が治ったという意味ではない。研究グループが検証した特定の動物実験における観察結果であり、治療としての有効性や安全性は臨床試験で確かめる必要がある。

ミトコンドリアのもう一つの役割

ミトコンドリアは細胞のエネルギー産生を担う小器官として知られる。一方で、核の染色体とは別の小さなDNAを持つ。ふだんは区画内に保たれるこのDNAが細胞質へ漏れ出すと、細胞は異常の兆しとして受け取り得る。免疫反応を引き起こす手掛かりになるのだ。

研究で関係が示されたのは、細胞質に出たDNAを感知するcGAS–STING経路である。この信号はⅠ型インターフェロンの産生につながり、免疫の働きに影響する。DNAが多いだけで必ず強い免疫が起きるわけではない。放出の仕方や細胞内の検知機構が働くかどうかが重要で、STINGを欠く細胞では研究チームが注目した反応は確認されなかった。

KRAS変異との結び付き

公開されたがん細胞株のデータを調べると、ミトコンドリアDNAの量は、がん種の分類そのものよりKRAS遺伝子変異の有無と強く関係していた。肺、大腸、膵臓、胆道などのがんに由来する細胞で認められた傾向だ。研究者らは、KRAS変異が細胞内の活性酸素種を増やし、ミトコンドリアDNAの複製を促す仕組みを報告した。

ただしKRAS変異があるという情報だけで、患者にこの３剤併用が効くと予測できる段階にはない。研究で扱った細胞株は患者の体内にある腫瘍の多様さをすべて再現しない。今後は組織検体や治療経過に即した検証が必要となる。

掃除を止めると、警報が続く

細胞には傷んだミトコンドリアを分解して取り除く『マイトファジー』という仕組みがある。MEK阻害薬によってミトコンドリアDNAが外へ出る一方、マイトファジーも活発になり、警報となるDNAが細胞質に残りにくくなることが分かった。細胞にとっての清掃機能が、免疫反応にとってはブレーキにもなり得る。

そこで研究者らは、マイトファジーを抑える作用があるクロロキンを実験に使用した。ミトコンドリアDNAの放出が続くと、Ⅰ型インターフェロンを介する反応が強まった。ただしクロロキンをがん患者が自分の判断で使ってよいという結果ではない。薬剤の作用は複数にわたり、治療効果と副作用を見極める研究が欠かせない。

チトクロムcが教える「死に方」の違い

同じミトコンドリアにあるチトクロムcは、アポトーシスと呼ばれる細胞死に関与する。研究では、ミトコンドリアDNAが多い肺がん細胞は免疫刺激性の反応を生じやすい一方、チトクロムcが多い一部のEGFR変異肺がん細胞ではアポトーシスが優位だった。チトクロムcを減らす操作によって反応の様式が変わったことも報告された。

薬剤の刺激を強くしすぎるとアポトーシスが優位になり、免疫への刺激が弱くなるという結果も重要だ。がん細胞を多く死なせればよいのではなく、どの仕組みで死に、何を周囲に残すかを見る必要がある。もっとも、アポトーシスが常に免疫を刺激しないと断じるのも正確ではない。現実の細胞死と免疫反応は多様である。

免疫治療の歴史に位置付ける

がんと免疫の研究は長い。免疫細胞の働きを妨げる分子を標的にする『免疫チェックポイント阻害』は、2018年のノーベル生理学・医学賞につながった。本庶佑氏とジェームズ・アリソン氏の研究によって、免疫にかかるブレーキを解除する治療の道が開かれた。

それでも免疫チェックポイント阻害薬は、すべてのがんや患者に等しく効くわけではない。今回の研究が見つめるのは、ブレーキを解除する以前の段階、すなわち免疫細胞が腫瘍に気付くきっかけをどう作るかという問題である。分子標的薬で死んだ細胞が周囲の免疫系へどんな知らせを出すか。既存の治療を組み合わせる理由を、分子の言葉で説明しようとしている。

マウス実験の数字を冷静に読む

３剤併用の試験では、KRAS変異陽性の大腸がんモデルで腫瘍の増殖が抑えられた。研究発表によれば、12匹中２匹で腫瘍が消失した。樹状細胞とCD8陽性T細胞が効果に関わり、ミトコンドリアDNAの少ない腫瘍では同じ効果が見られなかったという。

この結果は、治療方針を直ちに変更する根拠にはならない。マウスでの投与量、腫瘍モデル、人間の免疫環境は異なる。少数の動物で観察された完全消失の割合を、人間の治癒率や奏効率として紹介してはならない。安全性や相互作用についても公開発表だけでは臨床的判断ができない。

予測指標になるのか、それとも一つの手掛かりか

将来の課題は、ミトコンドリアDNAの量が治療反応を予測する指標となるかどうかだ。調べるべき対象はがん細胞の種類、遺伝子変異、STINGなどの応答経路、既存薬の投与条件と幅広い。DNAとチトクロムcの量的バランスが分かっても、腫瘍内の免疫細胞の配置や患者の状態を無視して治療を選ぶことはできない。

この研究には国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の次世代がん医療加速化研究事業などが関わる。研究を臨床に橋渡しするためには、再現性、予測精度、有害事象、適切な患者集団を順に示す必要がある。11月２日時点の発表は、臨床試験の有効性を示す報告ではない。

「倒す」から「知らせる」へ

今回の研究から浮かぶのは、がん細胞が死ぬという現象の複雑さだ。薬で増殖を止めること、細胞を死に導くこと、免疫細胞に気付かせることは、一続きの過程でありながら必ずしも同じ方向には動かない。ミトコンドリアDNAは、見えなかったつながりを照らす指標となり得る。

患者に今すぐ届けられる新療法が完成したわけではない。それでも、なぜ同じように細胞が死んでも免疫の反応が違うのか、という問いに具体的な分子の手掛かりが加わった。日本の研究チームが示した価値は、強い薬を足すことではなく、がん細胞の『死後』に起こる免疫の働きを精密に理解する方向を示したことにある。