眠りの分子が細菌の「タンパク質工場」を止める――Nemuri由来ペプチドの新たな抗菌作用

眠りの研究から、細菌を止める分子へ

ショウジョウバエを眠らせるタンパク質が、細菌の増殖を止める手掛かりになる。北海道大学と筑波大学などの研究グループが示したのは、奇抜な連想ではなく、細菌の内部でタンパク質をつくる装置の動きに関わる新しい作用だった。10月29日に科学誌「Nature Communications」に掲載され、翌30日に北海道大学が紹介した研究は、睡眠と感染防御という一見遠い二つの営みが、同じ分子からつながる可能性を描いた。ただし新しい抗菌薬が完成したわけではない。

主役はNemuri――日本語の「眠り」に由来する名

今回の研究対象は、ショウジョウバエの睡眠誘引タンパク質Nemuri（ネムリ）から生じる短いペプチド群である。ペプチドはアミノ酸がつながった比較的小さな分子で、感染防御を担うものもある。研究の中心となったのは筑波大学高等研究院・国際統合睡眠医科学研究機構の戸田浩史特任助教・主任研究員、北海道大学遺伝子病制御研究所の野田展生教授らの共同研究グループだ。研究成果を北海道大学だけの単独発見と記すのは正確ではない。

2019年から続く、睡眠と免疫をめぐる問い

Nemuriの研究には前史がある。2019年に報告されたショウジョウバエの研究では、Nemuriが睡眠の誘導と感染時の防御に関係することが示された。戸田氏の研究紹介によれば、研究チームは多数のハエの系統を行動学的に調べ、睡眠を促す因子を探索してきた。「感染すると眠くなる」という身近な経験が、そのまま人間で同じ仕組みだと証明されたわけではないが、睡眠と免疫を結ぶ進化的な関係を考える重要な入口となった。

細菌の膜を破るのではない

抗菌ペプチドの中には、細菌の細胞膜を損傷させて働くものが知られている。しかし研究グループによると、Nemuri由来の短いペプチドは、顕著な膜損傷を起こさずに細菌内部へ入り込んだ。そこからRNAとリボソームが集まる領域に蓄積する。つまり、細菌の外壁を壊すだけでは説明できない働き方を観察したのである。膜への影響が一切ないと断言するのでも、すべての細菌で同じ過程が成立すると一般化するのでもない。

リボソームの「場所と動き」を変える

リボソームは、RNAの情報をもとにタンパク質を合成する細胞内の装置だ。研究者らはNemuriペプチドがRNAやリボソーム表面の複数の場所に結合し、リボソームが豊富な領域の集合状態を変化させることを報告した。リボソームの動きは低下し、タンパク質合成が抑制された。論文の表題にある「ribosomal condensation（リボソーム凝縮）」とは、このような分子的な集合状態の変化を指す。特定の一か所に鍵のようにはまる薬とは、作用の考え方が異なる。

大腸菌、黄色ブドウ球菌、薬剤耐性菌

大学と科学技術振興機構の発表によると、研究対象のペプチドは薬剤耐性菌を含む幅広い微生物の増殖を阻止した。とくに大腸菌と黄色ブドウ球菌については、同程度の濃度で増殖抑制だけでなく殺菌性も示したとされる。ただし各菌株の最小発育阻止濃度、必要な投与量、耐性菌の範囲をここで数値化するには原著の実験条件を参照しなければならない。「すべての耐性菌に効く」と読める見出しにはできない。

低毒性という結果をどう受け止めるか

昆虫および哺乳類の培養細胞を用いた試験では、研究者らは低い細胞毒性を報告した。これは研究を進めるうえで好ましい兆候だが、人間に投与して安全という意味ではない。血中で分解されずに残るか、感染部位へ届くか、免疫反応を起こさないか、体内の正常な細胞に影響しないかといった問題は別に確かめる必要がある。培養皿で微生物が抑えられることと、患者の感染症を治療できることの間には長い距離がある。

なぜ「分子の集まり方」が新しいのか

既存の抗菌薬には細菌のリボソームを標的とするものがある。それらの多くは、リボソーム内の特定部位に結合してタンパク質合成を妨げる。今回の研究が注目したのは、個々の結合部位だけでなく、RNAとリボソームが空間的にどう集まり、動くかという物理的な性質だ。生命現象を、分子の種類だけでなく分子集団の配置と動態から理解する「生体分子凝縮体」の研究が背景にある。新しい標的の概念を示した点に価値がある。

顕微鏡の先にある、実験の壁

今回の報告は、細菌、精製された分子系、培養細胞を中心とした基礎段階の成果である。今後は感染動物モデルにおける有効性、安全性、体内安定性、薬物動態、免疫原性、耐性獲得の可能性を調べる必要があると研究者らは明記する。ペプチド製剤には分解の速さや送達の難しさ、製造費用などの課題もあり得る。ただし今回の成果だけから個別の臨床開発計画、治験開始時期、医薬品としての効果を予測することはできない。

耐性菌問題に、もう一つの問いを投げる

抗菌薬への耐性は、医療現場だけでなく社会全体に関係する。新しい抗菌作用が示されれば、それが従来薬と異なる耐性化の経路を持つのか、複数の薬と組み合わせられるのか、標的となる細菌の種類はどこまで広がるのかを調べることになる。だが従来と違う作用機序であることだけで耐性が生まれないとはいえない。未知の耐性化や正常細菌叢への影響も、研究が進むほど重要になるだろう。

ハエを眠らせる因子が教えてくれること

眠りを促す分子から生まれた短い断片が、細菌のタンパク質工場の配置を乱す。今回の成果の驚きは、その意外なつながりにある。同時に、魅力的な物語だからこそ慎重さが要る。研究が示したのは、実験室での作用と機構の手掛かりであって、新薬の完成ではない。睡眠研究、感染防御、分子の物理学という異なる分野が交わったところから、次の抗菌研究の問いが生まれた。