一文字を書き直す。その先にある難病治療への距離
生命を支える遺伝情報の中で、たった一つの塩基の違いが運動神経を傷つける原因となる。筋萎縮性側索硬化症（ALS）の一部では、SOD1遺伝子の変異がその引き金になる。京都大学、神戸大学、徳島大学、理化学研究所などの研究チームは、ヒトのiPS細胞を用い、家族性ALSに関係する二つのSOD1変異をそれぞれ異なるゲノム編集技術で修正した。徳島大学が10月9日に発表した研究成果は、9月30日に国際誌「BMC Medical Genomics」に掲載された。患者を治療したという報告ではない。しかし、変異を持つ細胞のDNAそのものを直すという、難病研究の長年の課題に具体的な手掛かりを示した。
ALSとは何か、なぜSOD1に注目するのか
ALSは脳や脊髄の運動ニューロンが次第に失われ、筋力低下、発話や嚥下の困難、呼吸機能の低下などを生じる進行性疾患だ。病気の原因は一様ではなく、遺伝的要因が明らかな家族性ALSは全体のおよそ一割とされる。そのうちSOD1変異は重要な原因の一つである。SOD1は通常、細胞を酸化ストレスから守る酵素の形成に関わる。変異型タンパク質の有害な作用を抑えることと、本来のタンパク質機能を可能な限り残すこと。その両立が治療研究の難しい課題となってきた。
二つの変異には、二つの道具
研究チームが対象にしたのはG93AとL126Sという異なるSOD1変異だ。G93Aでは、変更する配列を指定するプライム編集を採用し、ガイドとなるRNAの設計を比較して、ヒトiPS細胞で約10％の精密な修正を確認した。一方、日本の患者でみられるL126Sでは、特定の塩基を別の塩基に置き換える塩基編集を検討。患者由来iPS細胞を使い、編集酵素とガイドRNAの組み合わせを調べた結果、最も成績の良い方法で約25〜26％の変異アレル修正を得た。数字は細胞での編集効率を示し、患者の症状が同じ割合で改善したことを意味しない。
細胞を作り、修正方法を比べる
iPS細胞は体細胞を初期化し、多様な細胞へ分化できる状態に戻した細胞だ。2006年にマウス、2007年にヒトのiPS細胞作製が報告され、病気を研究室で再現する道が広がった。患者由来iPS細胞は、実際の患者の遺伝的背景を持つという重要な利点がある。今回の研究は、変異ごとに適した編集法を比較し、修正効率を測るための細胞実験である。将来、運動ニューロンに分化させた際の機能回復や安全性を評価する必要がある。
塩基編集とプライム編集は何が違うか
従来型のCRISPR技術はDNAの二本鎖を切断する方法が知られる。これに対し塩基編集は、特定の塩基を化学的に変換する方法で、プライム編集は編集酵素と情報を持つガイドRNAを使って、より柔軟な配列変更を狙う。どちらも万能ではない。変異の種類、近傍のDNA配列、編集効率、意図しない変更が起こる可能性によって適用できる条件が違う。今回、一種類の道具で二つの変異を無理に直そうとせず、変異に合わせて技術を選択したことが実務的に重要である。
すでにあるSOD1治療との違い
SOD1関連ALSでは、トフェルセンという核酸医薬の開発が先行した。米国FDAは2023年に「Qalsody」を迅速承認し、日本でも2024年12月に承認された。トフェルセンはSOD1のメッセンジャーRNAを標的とし、タンパク質の産生量を減らす。DNAの変異そのものを修正する治療ではない。今回のゲノム編集研究が目指すのは、病因に関わる配列を修復し、正常なSOD1機能を保つ可能性だ。ただし、細胞実験の結果を既存薬と直接比較して臨床的優劣をつけることはできない。
「修正できた」と「安全に治せる」の間
実用化までにはいくつもの難所がある。編集技術を脳や脊髄の標的細胞へ十分に届けられるか。必要な割合の運動ニューロンを修正できるか。標的以外のDNA変更、免疫反応、長期間の安全性をどう評価するか。そして遺伝子の修正が実際に細胞機能や病状の改善につながるか。今回の論文は、患者への投与、安全性確立、臨床効果の証明を報告していない。研究者らも機能改善と安全性の追加検証を課題に挙げている。
共同研究が担った役割
発表では今村恵子氏（京都大学iPS細胞研究所、理化学研究所）、西田敬二氏（神戸大学）、クヌート・ウォルツェン氏（京都大学）、和泉唯信氏（徳島大学）、井上治久氏（京都大学、理化学研究所）らが研究チームを構成した。iPS細胞を用いた疾患研究と、編集技術の開発、神経内科の知見を組み合わせた共同研究だ。発表したのは徳島大学だけではなく、複数機関が参加した成果である。この点も正確に伝えたい。
少数の患者にとっての大きな意味
家族性ALSは患者数が限られ、遺伝子変異の種類も多様だ。多数の患者に共通する治療法だけでなく、変異ごとに方法を設計する精密医療の考え方が重要になる。今回の成果は二つの変異について細胞段階の候補技術を示したもので、すべてのALSに応用できるという意味ではない。患者や家族にとって期待を持てる研究であるほど、研究段階を明示し、過度な希望をあおらない報道が必要だ。
次に証明すべきこと
一塩基を正しく直せたという事実は、科学的には小さくない。だが医学としての成果を問うには、修正した細胞で病的な特徴が改善すること、予期しない変異がないこと、必要な細胞に安全に届けられることを段階的に示さなくてはならない。iPS細胞による疾患モデルとゲノム編集を組み合わせる研究は、そのための重要な実験基盤となる。今回の論文は治療の完成を告げたのではない。次の研究で何を証明すべきかを、より具体的にしたのである。